（通讯员 王艺琪）大脑皮层发育过程中，神经干细胞的不对称分裂对于维持干性与产生新生神经元至关重要。不对称分裂依赖中心体（centrosome）结构和功能的差异化，如母体中心粒与子体中心粒在微管组织、信号转导和细胞命运调控方面的不同。然而，目前对于中心体不对称如何与细胞内部其他极性结构（如内体运输系统）协同影响神经干细胞命运的机制仍缺乏系统性的理解。因此，阐明中心体不对称与细胞极性运输之间的联系，是揭示神经发育机制的关键。
细胞器协调调控是神经发育中的新兴方向。中心体作为细胞极性与分裂方向的核心结构，其母体与子体中心粒具有明显的成熟度差异、微管成核能力差异和蛋白组成差异，在决定子细胞命运方面发挥关键作用。另一方面，回收内体（recycling endosomes）如 Rab11 内体承担信号分子运输、膜蛋白再循环及局部膜补充等功能，在神经干细胞不对称分裂中同样具有重要影响，但两者之间的耦合机制长期未被阐明。
基于以上背景，我院董志强团队与加州大学旧金山分校Su Guo教授团队、Chan Zuckerberg Biohub的Loïc A. Royer团队合作，系统解析了中心体蛋白 PCM1（Pericentriolar Material 1）在神经干细胞中的关键作用，研究发现 PCM1 是协调中心体不对称与极化内体动力学的核心枢纽。PCM1 可维持母体中心粒与子体中心粒的功能差异，调控 Rab11 内体的定向运输，从而驱动神经干细胞在分裂时产生具有不同命运潜能的子细胞。缺失 PCM1 会导致中心体不对称结构破坏、内体运输方向性消失、关键信号转录异常，并最终引起神经干细胞库耗竭与皮层发育异常。相关成果以“PCM1 coordinates centrosome asymmetry with polarized endosome dynamics to regulate daughter cell fate”为题发表在《Nature Communications》。
在这项研究中，作者首先在体外利用神经干细胞和脑发育类器官模型，系统性分析了中心体蛋白分布与内体极性运输。研究发现，PCM1 的缺失会导致母体中心粒丧失特异蛋白成分，微管组织能力下降；同时 Rab11 内体失去原有的极化分布模式，影响信号分子定向传递，从而破坏正常的不对称分裂。进一步的单细胞追踪和分裂谱系分析表明，PCM1 缺失导致的细胞器极性破坏，最终造成神经干细胞异常分化、凋亡增加与神经层结构紊乱。
由于 PCM1 的多层级调控功能，作者在动物水平进一步验证其在皮层发育中的作用。小鼠模型显示，当 PCM1 功能受损时，皮层祖细胞不对称分裂受到显著干扰，导致神经干细胞库提前耗尽、皮层厚度降低、神经元数量减少。行为与发育学指标显示出明显的皮层发育缺陷。因此，PCM1 构成了中心体与内体协调调控的核心节点，是维持神经干细胞命运平衡与皮层正常发育的重要分子机制。本研究为理解神经系统发育疾病、遗传性脑发育异常以及神经再生问题提供了新的理论基础。
论文信息：
PCM1 coordinates centrosome asymmetry with polarized endosome dynamics to regulate daughter cell fate
Xiang Zhao, Vincent Mouilleau, Yiqi Wang, Ahmet Can Solak, Jason Q. Garcia, et al. Nature Communications 16, Article number: 10728 (2025)
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65756-2
